Article paru
dans CEA Techno(s) n° 95

Cancer

Imagerie et génétique au service de nouveaux traitements

Alors que l'Etat consacrera près de 750 millions d'euros d'ici à 2013 au Plan cancer II, dont 15 % pour l'étude de ses risques environnementaux et comportementaux, le CEA investit deux domaines majeurs : l'imagerie moléculaire et la génétique du cancer. Des clés au service du diagnostic et de nouveaux traitements.

Le cancer est responsable, chaque année en France, de plus de 145 000 décès selon l'Institut national du cancer (INCa). Soit la première cause de mortalité hexagonale. Une maladie différente des autres, à la charge émotive très forte, dont la représentation reste beaucoup plus inquiétante que celle de maladies au pronostic équivalent. Les cancers plutôt que le cancer, devrait-on dire, tant il revêt d'aspects différents. S'il existe évidemment des mécanismes cellulaires communs à la plupart des cancers, la diversité des facteurs déclenchants est frappante. Elle comporte à la fois des facteurs génétiques, épigénétiques, d'environnement, comportementaux et infectieux. C'est cette connaissance des causes et des facteurs de prédisposition qui constitue l'axe de recherche majeur du CEA. “Deux domaines sont particulièrement investis au CEA, indique Paul-Henri Romeo, directeur de l'Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM) : l'imagerie et la génétique du cancer. L'un comme l'autre apparaissent comme des clés évidentes au service du diagnostic et de traitements ciblés et personnalisés”.

Leader européen en imagerie moléculaire

Plaque tournante de la recherche en imagerie in vivo en Europe et doté d'un plateau technique unique en France, l'Institut d'imagerie biomédicale (I2BM) du CEA, à travers le Service hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ) d'Orsay, participe à plusieurs programmes nationaux et internationaux. Il se place dans une double perspective de développement des applications de l'imagerie moléculaire : tester l'efficacité de nouvelles approches thérapeutiques grâce à des agents de contrastes capables de mettre en évidence les cellules cancéreuses et concevoir des étiquettes de médicaments permettant de visualiser leur ciblage vers les organes, tumeurs ou métastases.
Ainsi, des chercheurs du SHFJ et du CNRS, grâce au supercalculateur Titane du Centre de calcul recherche et technologie, à Bruyères-le-Châtel, l'un des plus puissants au monde, viennent de simuler un traitement par hadronthérapie aux ions de carbone 12 sur deux modèles de cancer (poumon et cerveau), ainsi que le contrôle en ligne du dépôt de la dose, réalisé par Tomographie par émission de positons (TEP). Cette “expérience numérique” unique a permis de modéliser l'ensemble des processus : depuis la production des faisceaux incidents d'ions de carbone, leurs interactions dans les “patients numériques” jusqu'à la détection par TEP des isotopes émetteurs de positons par faisceau d'irradiation avec contrôle thérapeutique en ligne et in vivo. Un premier pas considérable vers une optimisation des plannings de traitement par hadronthérapie, en association avec un contrôle thérapeutique efficace. De leur côté, les biomarqueurs jouent un rôle de plus en plus proéminent dans la caractérisation et la gradation des tumeurs et donc dans la stratification des patients pour les thérapies individualisées. Une équipe commune Inserm-CEA de l'iRTSV*, travaillant sur les analyses moléculaires des cellules et des tissus tumoraux, a révélé récemment que les protéines kinases sont des cibles majeures pour de nouvelles drogues anti-cancéreuses. L'équipe a identifié, par une approche de criblages de collections de molécules chimiques, plusieurs inhibiteurs spécifiques de la protéine kinase CK2, une enzyme dont l'activité est anormalement élevée dans la plupart des cancers humains examinés (sein, colon, poumon, leucémie, mélanome, glioblastome). Ces molécules sont actuellement évaluées dans des tests précliniques de régression tumorale. Par ailleurs, cette protéine kinase peut servir de nouveau marqueur clinique dans différentes pathologies cancéreuses. “A titre d'exemple, lors d'une enquête portant sur 111 adénocarcinomes de la prostate, l'expression au niveau protéique de la CK2 a été étudiée par immuno-histochimie, en utilisant un anticorps polyclonal préalablement validé en immuno-empreinte et en immuno-fluorescence, explique Paul-Henri Romeo. Cela a permis de définir une sous-population de patients présentant à la fois une surexpression et une relocalisation aberrante de CK2 dans le compartiment nucléaire des cellules cancéreuses. Point important, il a été établi que ces deux événements sont statistiquement corrélés à des facteurs de mauvais pronostic. Cette étude établit pour la première fois une corrélation positive entre l'expression et la localisation de CK2 et des données anatomo-cliniques. Nous disposons donc d'un anticorps unique, au fort potentiel de valorisation comme outil de diagnostic et de prédiction du cancer de la prostate”. Pour étendre l'analyse à d'autres cancers, un partenariat industriel a été signé avec la société Covalab, visant à exploiter un anticorps monoclonal dirigé contre le même épitope en immunohistochimie sur des coupes histologiques issues de prélèvements tumoraux. Les propriétés de cet anticorps en font un réactif qui devrait intéresser les laboratoires de recherche clinique.

Génétique et prédisposition aux cancers

Dans un objectif parallèle de meilleure connaissance des mécanismes, une autre équipe du CEA est à l'origine d'avancées conséquentes sur les cellules souches cancéreuses (CSC) dans les cas de leucémies aiguës lymphoblastiques T. Les études réalisées in vitro et sur souris immunodéficientes ont mis en évidence une activité de CSC enrichie dans une fraction des blastes, ce qui ouvre des pistes pour de nouveaux traitements et des outils spécifiques. Un autre laboratoire a prouvé l'existence de cellules souches tumorales humaines qui maintiennent leurs télomères de manière atypique. En filigrane : des implications dans le traitement de certains cancers cérébraux.
Dans le domaine de la génétique, les travaux du CEA doivent surtout à son Centre national de génotypage (CNG), qui a contribué à l'identification de mécanismes moléculaires nouveaux et à la découverte de gènes pouvant modifier la sévérité de certaines maladies.
Le CNG, la Fondation Jean Dausset et le Centre international de recherche sur le cancer ont ainsi identifié de nouveaux marqueurs de prédisposition aux cancers bronchiques. Constituant une avancée majeure dans la compréhension de la maladie, ces résultats sont fondés sur la plus grande étude génétique jamais réalisée. Des chercheurs de 19 pays ont étudié des variants d'ADN de plus de 10 000 personnes, dont 5 000 sujets atteints de cancer du poumon. Une région a été identifiée sur le chromosome 15 où se trouvent des variations génétiques récurrentes associées aux cancers bronchiques. Des gènes de cette zone codent les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, déja repérés dans les phénomènes de dépendance au tabac et présents dans l'épithélium des bronches. En filigrane : des avancées prometteuses sur les causes du cancer et de nouvelles cibles de traitement. “Nous progressons en parallèle sur les cancers du rein, les glioblastomes et les leucémies, indique Mark Lathrop, directeur du CNG. L'idée est de déboucher le plus rapidement possible sur un panorama des facteurs de prédispositions génétiques dans ces maladies et des facteurs de risque similaires appliqués à d'autres maladies”.
L'IRCM a pour sa part levé un voile sur l'origine des cancers du sein sporadiques (non héréditaires) en démontrant que la protéine AKT1 est surexprimée dans 50 % des cas. Cette activation entraîne la séquestration de la protéine BRCA1 dans le cytoplasme. Impossible pour cette dernière de pénétrer dans le noyau, ce qui l'empêche de jouer son rôle dans la réparation de l'ADN. Tout se passe comme si la cellule n'avait pas de gène BRCA1 actif, mais sans que celui-ci ne comporte de mutation, a contrario des formes héréditaires où il est altéré. Les chercheurs posent en outre l'hypothèse d'une prédisposition au cancer du sein qui serait causée par les traitements hormonaux de la ménopause. L'idée serait dès lors d'étudier l'activité de la protéine AKT1 dans le sang, avant toute prescription de traitement hormonal. Début 2010 et en collaboration avec l'Institut Gustave Roussy (IGR), une étude auprès de 100 000 femmes permettra d'identifier celles, sous traitement hormonal, pour lesquelles l'activation d'AKT1 est réelle. Objectif phare : déceler la corrélation entre capacité à activer AKT1 et prédisposition au cancer du sein. Second élément : le développement de dosages simples, rapides et peu chers par prélèvement sanguin. Cette même équipe mixte CNRS-CEA, très avancée en radiothérapie, recherche des marqueurs capables d'offrir aux médecins une prédiction de radiosensibilité (survenant de manière aiguë dans 5 à 9 % des cas). Elle vise à prouver l'existence de protéines communes à tous les exemples de radiosensibilité, qui agiraient alors en tant que marqueurs prédictifs. Là encore et dès l'an prochain, la collaboration avec l'IGR favorisera le test sur patient. Et la quête de débouchés concrets à l'échelle du réel.
* Institut des recherches en technologies et sciences pour le vivant.