Article paru Enzyme
Bloquer la MMP-12 pour contrer l'athérosclérose
En développant un inhibiteur très spécifique de la MMP12, une enzyme impliquée dans l'athérosclérose, le CEA ouvre la voie à la mise au point de traitements efficaces contre cette maladie et les nombreuses pathologies dans laquelle la protéine joue un rôle clé.
Une équipe de l'iBiTec-S* est parvenue à mettre au point un inhibiteur très spécifique de la protéase MMP-12, une enzyme secrétée par des macrophages, dont l'activité exacerbée est associée au développement et au risque de rupture de la plaque d'athérome, principal symptôme de l'athérosclérose. L'obtention d'inhibiteurs spécifiques de la protéase MMP-12 constitue un espoir considérable pour la mise au point de médicaments contre cette maladie. De fait, si des essais avaient déjà été menés avec plusieurs inhibiteurs, aucun ne s'était jusqu'alors montré suffisamment spécifique de la protéine. “Très souvent, un ligand qui se fixe à une protéine interagit également avec les analogues de celle-ci, explique Vincent Dive, chercheur au CEA. C'est ce qui explique la plupart des effets toxiques des médicaments”. Or la MMP-12 fait partie d'une famille de 24 protéines, les métalloprotéases matricielles, dont les sites actifs présentent une très grande homologie structurale. Grâce à leur connaissance approfondie de la structure de la protéine, fruit d'années d'études de cristallographie, les scientifiques ont réussi à constituer par chimie combinatoire une banque de molécules toutes capables d'interagir avec cette cible : “Nous multiplions ainsi nos chances de trouver un ligand spécifique et efficace”. Par criblage d'une banque de pseudo-peptides spécialement conçus, ils sont parvenus à identifier les premiers inhibiteurs puissants et sélectifs de la MMP-12. L'une des molécules ainsi mises au point présente des caractéristiques très prometteuses. Les essais réalisés chez un modèle de souris particulièrement sujettes à l'athérosclérose montrent qu'elle retarde la formation de la plaque d'athérome dans les artères des rongeurs et surtout qu'elle réduit de moitié le risque de rupture de plaque, conséquence majeure de l'athérosclérose. Les perspectives sont importantes car les MMP contrôlent l'environnement cellulaire et sont surexprimées dans différentes pathologies. “Outre l'athérosclérose, les MMP sont impliquées dans des maladies telles que le cancer, certaines maladies neurodégénératives et de nombreuses maladies d'origine inflammatoire”. En particulier, une récente étude montre que la surexpression du gène de la MMP-12 diminue les capacités respiratoires de patients souffrant d'asthme ou de broncho-pneumopathie chronique obstructive ; une pathologie courante chez les gros fumeurs et en forte recrudescence actuellement, pour laquelle aucun traitement n'existe. * iBiTec-S : Institut de biologie et de technologies de Saclay.
